¿Qué papel juega el sistema inmunitario en la implantación?
El endometrio uterino es un tejido dinámico que albergará el embrión durante el embarazo, caracterizado por cambios cíclicos orquestados por las fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual.
En la fase lútea del endometrio, periodo del ciclo menstrual donde se encuentra la ventana de implantación, ocurren fluctuaciones en la expresión de ciertas moléculas como citoquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión, producidas por células del sistema inmunitario que generan cierto grado de inflamación para facilitar la implantación. Estos componentes inmunológicos están regulados biológicamente por el estradiol y la progesterona.
La inflamación es una respuesta biológica del sistema inmunitario encargada de proteger el organismo eliminando agentes dañinos, y reparando tejidos. Es fundamental para el bienestar corporal sufrir procesos inflamatorios, siempre y cuando sigan un balance fisiológico. Teniendo en cuenta que el feto es semialogénico, ya que el 50% de su genética proviene del progenitor masculino, es importante que el proceso inflamatorio esté bien regulado para no generar respuesta ante el feto.
En términos reproductivos, la inflamación mediada por el sistema inmunitario es clave en el proceso de implantación, que es el momento en el que el embrión se adhiere y penetra la pared endometrial materna para así comenzar la gestación en el interior del endometrio. Para ello, es necesario que el endometrio se encuentre dentro de la ventana de implantación, estimulando así la expresión de moléculas necesarias para la adhesión embrionaria.
Un desequilibrio inmune puede provocar complicaciones como parto prematuro, preeclampsia, infertilidad, fallos de implantación o pérdidas recurrentes del embarazo. Cuando el proceso inflamatorio escapa del rango fisiológico, respecto a implantación podemos observar dos escenarios:
- La inflamación excesiva se asocia abortos tempranos al generar una reacción de las células inmunológicas contra el embrión.
- La falta de inflamación adecuada, por otro lado, también podría contribuir al desarrollo de complicaciones en el embarazo temprano, dificultando que el embrión se adhiera y penetre la pared endometrial y por tanto generando ausencia de implantación.
En el siguiente artículo detallaremos las principales células que componen el sistema inmunitario endometrial y su repercusión en el embarazo.
Células Natural Killer uterinas (NKu)
Estas células representan la mayoría de los linfocitos en el endometrio durante el primer trimestre del embarazo. Se encargan de regular la remodelación vascular de las arterias espirales y la profundidad de invasión del trofoblasto.
A diferencia de las NK en sangre, las NKu presentan marcadores CD56+, 16–, generando un perfil más tolerante con el embrión. Interaccionan con moléculas HLA-G, HLA-E y HLA-C del trofoblasto, modulando su actividad citotóxica y favoreciendo un entorno tolerante.
Niveles elevados de actividad citotóxica de las NKu o alteraciones en su secreción de citocinas (VEGF, TNF-α) pueden provocar una remodelación vascular deficiente y fallos en la implantación.
Linfocitos T
Los linfocitos endometriales muestran marcadores de activación como CD69 y HLA-DR, produciendo citoquinas importantes para la angiogénesis (VEGF, IL-8), remodelación arterial espiral (IFN-γ) y crecimiento del trofoblasto (M-CSF, G-CSF). Existen distintos tipos de linfocitos T:
Colaboradores CD4+ (LTh)
Th1
Presentan un perfil proinflamatorio produciendo citocinas como el IFN-γ y TNF-α, activando las células NK uterinas y la remodelación tisular. Es importante mantener regulada esta población, dado que un exceso de TH1 generaría inflamación excesiva y aborto recurrente.
Th2
Generan un entorno antiinflamatorio produciendo citocinas como la IL4 y la IL10, que potencian la tolerancia inmunitaria. El balance entre células TH2/TH1 es fundamental para mantener regulada la inflamación y evitar abortos tempranos.
Th17
Secretan IL17, IL21, IL22 (Inflamatorias); un exceso de actividad Th17 puede activar células la acción citotóxica de las NKu de manera desregulada, afectando la función vascular y la invasión del trofoblasto.
Citotóxicos CD8+ (LTc)
El trofoblasto expresa antígenos HLA-C, donde el 50% de similitud será de origen alogénico, y serán reconocidos por linfocitos T maternos. Este proceso activa linfocitos, pero no causa toxicidad debido a mecanismos de regulación inmunitaria. La toxicidad de éstos se ve reducida por la presencia de macrófagos y células dendríticas, que estimulan la aparición de moléculas reguladoras como IDO y PD-L1, controlando así la activación citotóxica de los LTc.
Reguladores (LTreg)
Expresan CD25 y Foxp3 y aumentan en respuesta a hormonas como hCG, progesterona y estrógeno. Las células Treg suprimen la activación de los LTc maternos, que podrían atacar al feto, promoviendo la tolerancia inmunológica.
Participan en la remodelación de arterias espirales para aumentar el flujo sanguíneo al espacio intervelloso y fomentar el intercambio ente la madre y el feto. Sus funciones principales son secretar citocinas antiinflamatorias como IL10 y TGF-β, regular la activación efectora de las LTc y células dendríticas y regular el ratio TH1/2/17.
Un desequilibrio en los LTreg también puede resultar en angiogénesis inadecuada y estrés oxidativo en el embrión.
Linfocitos B
Promueven también la supresión de la actividad citotóxica, sobre todo de los LTc y ayudan a mantener el entorno tolerante, su función principal recae en la generación de aloanticuerpos, moléculas dirigidas a regular la respuesta citotóxica de los LTc y controlar la invasión del trofoblasto.
Macrófagos
Los macrófagos presentes en el endometrio promueven la invasión del trofoblasto en el endometrio, y juegan un papel clave en la formación y remodelación de vasos sanguíneos.
M1
Promueven respuestas inflamatorias necesarias para la luteinización del cuerpo lúteo y regulan la síntesis de progesterona en el ovario. Su déficit resulta en niveles insuficientes de progesterona, lo que puede causar fallos de implantación. Producen citoquinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6.
M2
Estimulan la diferenciación celular, angiogénesis y reparación tisular. Controlan la inflamación excesiva que pueden provocar los macrófagos M1 creando un ambiente receptivo en el endometrio, estimulando la proliferación de células endometriales. Producen citoquinas antiinflamatorias como IL-10, TGF-β , y factores de crecimiento como VEGF.
El organismo tiene la capacidad de transformar las poblaciones gracias a la citocina proinflamatoria IFN-γ y la antiinflamatoria IL4. Expresan la enzima IDO, que reduce la citotoxicidad de los LTc.
El ratio M2/M1 debe cumplirse para garantizar una tasa de éxito. El tratamiento con la citocina G-CSF y la administración exógena de progesterona promueve la diferenciación hacia M2 y mejora las tasas de embarazo en pacientes con fallos de implantación recurrente (RIF).
Células dendríticas (DCs)
La acumulación de DCs y macrófagos estimulada por citoquinas proinflamatorias puede mejorar las tasas de implantación y los resultados en la fertilización in vitro (FIV). Las DCs juegan un papel clave en la modulación de la respuesta inmunológica en la interfaz materno-fetal y en reducir el riesgo de aborto espontáneo en el primer trimestre. Son cruciales en la preparación del endometrio para la implantación.
Procesan antígenos paternos en el plasma seminal y los presentan en los ganglios linfáticos uterinos, induciendo Treg específicas para antígenos paternos que limitarán las respuestas citotóxicas hacia ellos. Presentan la enzima IDO y los ligandos PD-L1 y 2, que controlan la citotoxicidad de los LTc.
Conclusión
Se requiere un nivel adecuado de inflamación para un embarazo exitoso. Para ello, es importante que las células del sistema inmunitario actúen en consonancia para generar el ambiente idóneo para el embrión, siendo necesaria la acción de las poblaciones inflamatorias como NKu, LTc, LTh1 y macrófagos M1 para producir una correcta invasión endometrial y formación de vasos sanguíneos, así como la acción antiinflamatoria de poblaciones como LTh2 y macrófagos M2. Estas poblaciones serán reguladas gracias a células como las DCs, LB y LTreg , fundamentales para el mantenimiento del ambiente endometrial adaptándose a cada una de las etapas del embarazo y sus fases previas.
Ante un problema reproductivo de causa inmunológica, se requiere un tratamiento individualizado basado en la evaluación del perfil inmunitario y las condiciones endometriales de cada paciente.